Канаглифлозин. Влияние на сердечно-сосудистые риски

На проходившем в Сан-Диего (Калифорния) ежегодном конгрессе Американской диабетологической ассоциации (ADA) были представлены объединенные результаты исследований CANVAS («Исследование по кардиоваскулярной оценке канаглифлозина», Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) и CANVAS-R ("Исследование ренальных конечных точек CANVAS», CANVAS renal-end-points trial), которые продемонстрировали уже у второго (после эмпаглифлозина) препарата из относительно нового класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) способность улучшать сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа.  Канаглифлозин (Инвокана, производитель Janssen Pharmaceuticals) не только снизил частоту сердечно-сосудистых событий на 14%, но и на 40% замедлил скорость снижения функции почек. Правда, ценой этого было двухкратное увеличение риска ампутаций нижних конечностей. Одновременно с презентацией на конгрессе оба исследования были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

Ценность этих данных, во-первых, заключается в том, что они подтверждают важность принятого Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) решения, согласно которому с 2008 г. для регистрации всех новых противодиабетических препаратов требуется проведение исследований с сердечно-сосудистыми конечными точками. Благодаря этому решению мы знаем не только, что некоторые сахароснижающие препараты имеют сердечно-сосудистые риски, но и что существуют средства для лечения СД 2 типа, имеющие сердечно-сосудистые преимущества. Во-вторых, как уже было сказано выше, CANVAS – это уже второе исследование, показавшее снижение сердечно-сосудистых рисков при применении ингибитора SGLT2. Первым было уже ставшее знаковым исследование EMPA-REG, показавшее в сентябре 2015г. возможность снижения как общей, так и сердечно-сосудистой смертности у пациентов высокого риска при применении эмпаглифлозина (Джардинс, производитель Boehringer Ingelheim/Lilly). Теперь мы можем со значительно большей уверенностью думать, что кардиопротективное и нефропротективное действие – это эффекты, общие для всего класса ингибиторов SGLT2.

Тем не менее, результаты CANVAS также продемонстрировали и проблему с безопасностью –достоверное удвоение риска ампутаций, в основном, больших пальцев нижних конечностей или на метатарзальном уровне (6,3 против 3,4 случаев на 1000 пациенто-лет; отношение рисков, 1,97). Этот риск, который уже был идентифицирован ранее, был внесен FDA в инструкцию к канаглифлозину для США в виде предупреждения в рамке, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло решение внести аналогичные предупреждения в европейские инструкции ко всем ингибиторам SGLT2, несмотря на то, что в настоящее время нет данных о том, что это нежелательное явление является класс-специфическим. Еще одним потенциальным недостатком канаглифлозина является тот факт, что в исследовании CANVAS, в отличие от уже упоминавшегося исследования EMPA-REG и исследования LEADER с агонистом глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) лираглутидом (Виктоза, производитель Novo Nordisk), не удалось достичь достоверного снижения сердечно-сосудистой смертности. 

Итак, в так называемую «Программу CANVAS» вошли объединенные данные исследований CANVAS и CANVAS-R, в которых участвовали в общей сложности 10 142 пациента с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском. Пациенты в исследовании CANVAS были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы канаглифлозина 300 мг или 100 мг или плацебо, а в исследовании CANVAS-R – в группы канаглифлозина 100 мг (с возможностью увеличить дозу до 300 мг после 13 недель) или плацебо. Средняя длительность периода наблюдения составила 188 недель (медиана – 126,1 недель). В отличие от исследований EMPA-REG и LEADER, где все участники должны были иметь подтвержденные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в исследованиях CANVAS ССЗ имели только две трети пациентов.

Основные первичные и вторичные конечные точки в программе CANVAS представлены в таблице ниже.

Конечная точка	Канаглифлозинa (n=5795)	Плацебоa (n=4347)	Отношение рисков	95% доверительный интервал	P
Первичная конечная точка (Смертность от ССЗ, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт)	26,9	31,5	0,86	0,75–0,97	0,02 для превосходстваb
Общая смертность	17,3	19,5	0,87	0,74–1,01
Смертность от ССЗ	11,6	12,8	0,87	0,72–1,06
Госпитализации в связи с сердечной недостаточностью	5,5	8,7	0,67	0,52–0,87
Прогрессирование альбуминурии	89,4	128,7	0,73	0,67–0,79
Комбинированная ренальная конечная точка (снижение рСКФ на 40%, почечная заместительная терапия или смерть)	5,5	9,0	0,60	0,47–0,77
Ампутацииc	6,3	3,4	1,97	1,41–2,75	Не проверялось