Статины

1 Статины

1.1 Дисклеймер
1.2 Механизм действия
1.3 Эффективность в клинических исследованиях
1.4 Результаты мета-анализа
1.5 Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

1.5.1 Скелетная мускулатура
1.5.2 Печень
1.5.3 Сахарный диабет 2 типа
1.5.4 Другие эффекты
1.5.5 Лекарственные взаимодействия

1.6 Список препаратов
1.7 Список литературы

Статины

Дисклеймер

Данный текст, посвященный статинам, ориентирован на врачей. Если Вы не врач, рекомендуем перейти по этой ссылке (для Вашего удобства ссылка откроется в новом окне). Если у Вас останутся вопросы, то Вы всегда можете задать их на форуме, в разделе кардиологии.

Коллегам рекомендуем так же изучить раздел статей для врачей-кардиологов (для Вашего удобства ссылка откроется в новой вкладке), где можно найти дополнительную информацию посвященную статинам. Рекомендованная литература для врачей находится в этом разделе

Механизм действия

Статины уменьшают синтез холестерина в печени путем конкурентного ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации холестерина вызывает экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что способствует повышению экстракции Х-ЛПНП из крови и снижению концентрации циркулирующего Х-ЛПНП и других липопротеинов, содержащих апопротеин B.

Эффективность в клинических исследованиях

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость ССЗ и смертность от них при использовании в качестве средств первичной и вторичной профилактики [1-2]. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклероза коронарных артерий [4,5].

Результаты мета-анализа

Мета-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований использования статинов с участием >170 000 пациентов [1], проведенный Объединенной группой исследователей лечения гиперхолестеринемий (CTT), указывает на наличие 10% снижения смертности от всех причин и 20% снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня Х-ЛПНП. Риск развития патологии коронарных сосудов снижался на 23%, а риск развития инсульта — на 17% на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня Х-ЛПНП. Пропорциональное снижение частоты развития крупных сердечно-сосудистых явлений на каждый ммоль/л снижения уровня Х-ЛПНП было весьма сходным во всех анализируемых подгруппах пациентов. Преимущества снижения уровня Х-ЛПНП были значительными уже в первый год лечения, однако в последующие годы их выраженность только усиливалась. У пациентов, получавших статины, не наблюдалось увеличения риска смерти от каких-либо других специфических причин, включая онкологические заболевания. Повышение риска развития рабдомиолиза на фоне приема статинов было незначительным. В данном мета-анализе не предполагалось изучения информации, касающейся эпизодов повышения уровня печеночных ферментов. Результаты проведения других мета-анализов [2,3,6], касавшихся вопросов первичной профилактики ССЗ, в аспектах эффективности и безопасности статинов в целом соответствовали результатам, полученным группой CCT [15]. При анализе соотношения затраты–эффективность и изменения качества жизни пациентов следует проявлять осторожность в случаях назначения статинов пациентам из группы низкого общего СС риска [6]. При назначении в максимальных дозах различные статины обладают различной способностью снижать уровень Х-ЛПНП. Имеющиеся данные указывают на то, что результаты лечения во многом не зависят от типа используемых статинов, но зависят от их способности снижать уровень Х-ЛПНП; таким образом, выбор используемого препарата зависит от того, насколько необходимо снизить уровень Х-ЛПНП для достижения целевого значения [1,7]. При назначении статинов рекомендуется придерживаться следующей схемы:

Оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента.
Обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ.
Определить целевой уровень Х-ЛПНП в соответствии с категорией риска.
Подсчитать в процентах степень снижения уровня Х-ЛПНП, необходимого для достижения целевого значения.
Выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения Х-ЛПНП.
Так как ответы на терапию статинами могут сильно различаться, следует постепенно увеличивать дозу препарата до достижения целевого уровня.
Если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, следует рассмотреть вопрос о возможности назначения комбинированной терапии.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, а другие статины представляют активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450 за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Эти ферменты в основной экспрессируются в печени и стенке кишечника. Хотя использование статинов в целом эффективно для профилактики ССЗ, ответ на лечение, как и частота развития нежелательных явлений, различаются у отдельных пациентов.

Скелетная мускулатура

Статины в целом хорошо переносятся, серьезные нежелательные явления развиваются редко. Более 129 000 пациентов приняли участие в контролируемых исследованиях со слепой рандомизацией для получения статинов или плацебо [1]. Вероятность развития нежелательных явлений увеличивается у пациентов пожилого возраста, при малой массе тела, у женщин, при наличии нарушений функции почек и печени, в послеоперационном периоде, при гипотиреозе, полиорганных заболеваниях и злоупотреблении алкоголем. Наиболее серьезным нежелательным явлением, связанным с приемом статинов, является миопатия, которая может прогрессировать до развития рабдомиолиза, почечной недостаточности и смерти в особо тяжелых случаях. Основным маркером разрушения и гибели клеток скелетной мускулатуры является повышение в крови уровня КФК. Миоглобин, высвобождаемый из мышечных клеток при их гибели, может непосредственно повреждать почки. Повышение уровня КФК является лучшим, хотя и не совсем однозначным индикатором развития миопатии, индуцированной статинами. Общепринятым определением приемлемого повышения уровня этого фермента в крови является пятикратное превышение верхней границы нормы, сохраняющееся при двух измерениях. Механизм повреждения статинами скелетной мускулатуры до конца не ясен. Миопатия встречается редко (<1/1000 пролеченных пациентов), дополнительный риск по сравнению с приемом плацебо составляет <1/10000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Наибольшая вероятность развития миопатии у пациентов с несколькими заболеваниями, и/или у принимающих несколько лекарственных препаратов, или у пожилых пациентов, особенно у женщин. В клинической практике миалгия (без подъема уровня КФК) развивается у 5-10% пациентов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о появлении мышечных болей или слабости. В то же время, пациенты, которые жалуются на мышечную боль без подъема уровня КФК, могут продолжать лечение, если миалгия легко переносится. Если появившиеся симптомы тяжело переносятся пациентом или прогрессируют, лечение следует прекратить. После этого с пациентом следует обсудить вероятность возобновления лечения с применением более низкой дозы того же статина, или заменой его на другой статин, или же назначением комбинированной терапии. Сильнодействующие лекарственные препараты, такие как аторвастатин или розувастатин, у пациентов, склонных к миалгии, можно принимать через день для снижения выраженности побочных эффектов.

Печень

Активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) практикующие врачи часто используют для оценки функциональных нарушений печени. Эти показатели контролировались во всех клинических исследованиях статинов. Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается у 0,5-2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер. Общим определением значительного повышения уровня печеночных ферментов является превышение верхней границы нормы в три раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Достоверно не известно, отражает ли повышение уровня трансаминаз истинную гепатотоксичность статинов. Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко. Уменьшение уровня трансаминаз обычно наблюдается при снижении дозы препарата. Таким образом, пациенту, у которого наблюдалось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторный анализ для подтверждения полученных результатов, после чего за ним следует наблюдать с более частым определением и печеночных ферментов до их нормализации. В случае сохранения повышения уровня трансаминаз >3 раза выше нормы лечение следует прекратить.

Сахарный диабет 2 типа

Недавно полученные сведения о том, что риск развития сахарного диабета может увеличиваться на фоне терапии статинами, не должны влиять на принятие решения о проведении лечения. Абсолютное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов из группы высокого риска перевешивает незначительное повышение частоты развития сахарного диабета [8].

Другие эффекты

Результаты обсервационных клинических исследований указывают на наличие других отрицательных эффектов статинов [9,10], таких как развитие рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и заболеваний дыхательной системы. Эти сведения требуют подтверждения, предпочтительно в контролируемых рандомизированных исследованиях.

Лекарственные взаимодействия

Было описано много вариантов лекарственного взаимодействия статинов, которое может увеличивать риск развития нежелательных явлений. Все известные в настоящее время статины, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина, метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450. Эти изоферменты преимущественно экспрессируются в печени и кишечнике. Правастатин не метаболизируется с участием ферментов цитохрома, но подвергается сульфатации и конъюгации. Основную роль в процессах метаболизма играет изофермент CYP3A, однако такие изоферменты, как CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, также участвуют в метаболизме статинов. Поэтому другие фармакологические субстраты этих изоферментов могут оказывать влияние на метаболизм статинов. И наоборот, прием статинов может влиять на катаболизм других лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием тех же ферментных систем.Комбинирование статинов с фибратами может увеличивать риск развития миопатии. Этот риск наиболее высок при использовании гемфиброзила, поэтому следует избегать совместного назначения этого препарата со статинами. Повышение риска развития миопатии при совместном использовании статинов с другими фибратами (фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат) является незначительным [11,12]. Обсуждался вопрос о повышении риска развития миопатии на фоне приема никотиновой кислоты, однако в последних обзорах литературы на фоне приема никотиновой кислоты повышение риска развития миопатии обнаружено не было [13,14].

Список препаратов

Наиболее часто в медицинской практике назначаются аторвастатин, разувастатин, симвастатин

Список литературы

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, de CraenA J, Knopp RH, Nakamura H, Ridker P, van Domburg R, Deckers JW. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52: 1769–1781.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.
Fellstro¨m BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, Chae DW, Chevaile A, Cobbe SM, Gro¨nhagen-Riska C, De Lima JJ, Lins R, Mayer G, McMahon AW, Parving HH, Remuzzi G, Samuelsson O, Sonkodi S, Sci D, Su¨leymanlar G, Tsakiris D, Tesar V, Todorov V, Wiecek A, Wu¨ thrich RP, Gottlow M, Johnsson E, Zannad F; AURORA Study Group. Rosu- vastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–1407.
Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD00481642.
Catapano AL. Perspectives on low-density-lipoprotein cholesterol goal achievement. Curr Med Res Opin 2009;25:431–447.
Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010;375:735–742.
Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population-based cohort study using the QResearch data- base. BMJ 2010;340:c2197.
Garcia-Rodriguez LA, Masso ´ -Gonza ´lez EL, Wallander MA, Johansson S. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100,000 statin users in UK primary care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:943–952.
Holoshitz N, Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Relative safety of gemfibrozil and fenofibrate in the absence of concomitant cerivastatin use. Am J Cardiol 2008;101:95–97.
Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin–fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009;11:89–94.
Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007; 99 (Suppl):22C–31C.
Cziraky MJ, Willey VJ, Mckenney JM, Karnat SA, Fisher MD, Guyton JR, Jacobson TA, Davidson MH. Statin safety: an assessment using an administrative claims database. Am J Cardiol 2006;97:61C–68C.