Электронейромиография – комплекс методов оценки функционального состояния нервно-мышечной системы, основанный на регистрации и качественно-количественном анализе различных видов электрической активности нервов и мышц. ЭНМГ позволяет установить уровень, характер и степень поражения периферических нервов. Основная цель ЭНМГ — определение уровня поражения нервно-мышечного аппарата (первично-, вторично-мышечный; синаптический; невральный; нейрональный), с указанием топики поражения и распространенности процесса, характера нарушения функции и степени выраженности [Николаев С.Г., 2003; Санадзе А.Г., 2008].

По видам ЭНМГ подразделяют на: оценивающие произвольную активность нервно-мышечного аппарата (интерференционная поверхностная электромиография, игольчатая электромиография – иЭМГ), оценивающие активность нейромышечного аппарата, вызванную путем внешней стимуляции (исследование М-ответа и скорости распространения возбуждения по моторным волокнам, исследование потенциала действия нерва и скорости распространения возбуждения по сенсорным волокнам нервов, поздние нейрографические феномены – F-волна, Н-рефлекс, ритмическая стимуляция и определение надежности нервно-мышечной передачи (декремент-тест). Дифференциальная диагностика демиелинизирующего поражения от аксонального в клинической практике возможна только с помощью ЭНМГ метода и гистологического исследования биоптатов периферического нерва. ЭНМГ исследование позволяет диагностировать демиелинизирующий характер поражения уже на доклинической стадии развития ПНП. В последние годы значительно расширился арсенал ЭНМГ показателей, позволяющих констатировать нарушение проводящих свойств нервов и тем самым подтверждать демиелинизирующий характер поражения. Среди этих показателей – замедление СПИ, развитие блока проведения, повышение терминальной латентности, увеличение латентности или выпадение F-волны, повышение временной дисперсии моторных и сенсорных ответов [Asbury A.K., Cornblath D.R., 1990]. Для диагностики ПНП наиболее информативной является стимуляционная ЭНМГ (сЭНМГ) с исследованием СПИ по моторным и/или сенсорным волокнам, оценкой параметров полученного М-ответа. Следует также подчеркнуть, что с помощью сЭНМГ преимущественно оценивается состояние толстых нервных волокон, тогда как при изолированном поражении тонких нервных волокон стандартное исследование может не выявить отклонений [Левин О.С., 2006].

Нами проведено исследование информативности сЭНМГ при ПС–ХВДП и ДПН. Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования (ИПО), на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского ГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого, на базе лаборатории нейропсихофизиологических исследований Клиники медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (г.Якутск) в период с января 2013г. по июль 2015г. в рамках комплексных исследований по теме «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (гос.рег. 0120.0807480). Объектом исследования выбрана группа больных с ПС–ХВДП и ДПН. Все обследуемые проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Стимуляционная ЭНМГ проводилась на аппарате «Нейрософт» (Иваново), включавшая исследование скорости проведения импульсов по моторным волокнам (СПИм) и СПИ по сенсорным волокнам (СПИс) срединного, малоберцового и большеберцового нервов. Анализу подвергались: амплитуда М-ответа, СПИм, амплитуда ПД, СПИс.

Стимуляционная ЭНМГ у пациентов с ПС–ХВДП

Первую группу составили 42 пациента с ПС–ХВДП, проживающие на территории Республики Саха (Якутия): 39 (92,9 %) женского пола и 3 (7,1 %) мужского пола в возрасте от 15 до 62 лет. Медиана возраста наблюдаемых пациентов – 43,5 [32; 50] года. Возраст дебюта ПС-ХВДП варьировал от 15 до 62 лет, медиана – 43 года [30,5; 48].

Вторая группа – пациенты, проживающие на территории Красноярского края, 87 чел.: женского пола – 54/87 чел. (62,1 ± 5,2%), мужского пола – 33/87 чел. (37,9 ± 5,2%). Возраст больных варьировал от 13 до 74 лет, медиана возраста – 28 [22; 50] лет. Медиана возраста дебюта заболевания составила 27 [20; 35] лет. Пациенты второй группы были моложе, чем пациенты первой группы ( p< 0,001).

В клинической картине доминировали чувствительные нарушения по полиневритическому типу (у 40 (97,6%) 1 группы и 87 (100%) пациентов 2 группы) (р=0,144).  

Стимуляционная ЭНМГ с моторных волокон срединного нерва в большинстве случаев, как по амплитуде М-ответа (в 92,5% и 93% соответственно, р=0,9285), так и по СПИм, не выявила патологии: СПИм на уровне "запястье-локтевой сгиб" была в норме в 92,5 и 86,1 % случаев в 1 и 2 группах соответственно (р=0,3322), СПИм на уровне "локтевой сгиб-нижняя треть плеча" не изменена в 95 и 85,9% соответственно (р=0,1384). Выявлялись легкие нарушения по аксональному и демиелинизирующему типу, не превышающие нормативные величины на 50% на участке "запястье-локтевой сгиб" – 7,5% и 12,5% (р=0,4221), на участке "локтевой сгиб-нижняя треть плеча" в 2,5 и 12,7% случаев в 1 и 2 группах соответственно (р=0,0742). В то же время ЭНМГ с сенсорных волокон свидетельствовала о демиелинизирующе-аксональном поражении умеренной и выраженной степени (у 23,1% и у 74,7% пациентов зарегистрировано снижение амплитуды ПД, у 23,1% и у 74,7% обследованных 1 (РС(Я)) и 2 (Красноярский край) групп соответственно зарегистрировано снижение СПИс). Результаты обследования отображены в таблице 9.

Таблица 9

Таблица 10

При проведении стимуляционной ЭНМГ с моторных волокон малоберцовых нервов у пациентов 1 группы преобладали демиелинизирующие нарушения проводимости умеренной степени в 60% случаев и выраженной степени в 2,5% случаев на дистальном отрезке нерва (уровень «предплюсна -головка малоберцовой кости»), на проксимальном отрезке нерва (уровень «головка малоберцовой кости - нижняя треть бедра» были обнаружены умеренные нарушения проводимости у 48,1% обследованных. В 1 группе аксональные нарушения умеренной и выраженной степени выявлены у 37,5% пациентов. Во 2 группе отмечены аксонально-демиелинизирующие нарушения проводимости: амплитуда М-ответа оставалась в пределах нормы у 28,1%, а СПИ – у 28,1% (на дистальном отрезке нерва) и в 28,4% (на проксимальном отрезке нерва). Во 2 группе демиелинизирующие нарушения проводимости умеренной степени зарегистрированы в 65,8% случаев и выраженной степени в 6,1% случаев на дистальном отрезке нерва (уровень «предплюсна - головка малоберцовой кости»), на проксимальном отрезке нерва (уровень «головка малоберцовой кости-нижняя треть бедра» были обнаружены умеренные нарушения проводимости у 48,1% и выраженные нарушения – у 23,5% обследованных. При исследовании сенсорных волокон были выявлены более выраженные нарушения проводимости, которые выражались в снижении амплитуды потенциала действия, СПИс. Так, у 82% пациентов 1 группы и у 92,6% обследованных из 2 группы амплитуда ПД была снижена в умеренной и выраженной степени (значительное снижение выявлено в 48,7% и 65,4% пациентов 1 и 2 групп соответственно). Снижение СПИс умеренной степени зарегистрировано в 53,8% случаев в 1 группе и в 50,6% - во 2 группе, снижение более 50% отмечено у 30,8% пациентов 1 группы и у 37% обследованных 2 группы (табл. 10).

Отсутствие нарушений проводимости по моторным волокнам большеберцового нерва отмечалось у большинства пациентов. Так снижение амплитуды М-ответа выраженной степени выявлено в 2,5 % и 3,7 % случаев (1 и 2 группа соответственно), умеренное снижение у 2,4% обследованных 2 группы. СПИм большеберцового нерва в 100% случаев 1 группе и в 97,6% случаев во 2 группе была в пределах нормативных значений, а в 2,4% среди обследованных 2 группы выявлялось снижение проведения скорости более 50% от нормативных величин. При исследовании сенсорных волокон амплитуда ПД у 71,8% обследованных 1 группы и у 33,8% пациентов 2 группы оставалась в пределах нормы. У 25,6% и у 52,5% пациентов 1 и 2 групп соответственно зарегистрировано снижение более чем на 50%. Скорость проведения возбуждения по сенсорным волокнам в 41% и в 22,5% случаев (1 и 2 группа соответственно) была в пределах нормативных величин, а у 23,1% и 50 % обследованных 1 и 2 групп (соответственно) выявлено снижение более чем на 50% (табл. 11).

Таблица 11

Таким образом, при проведении стимуляционной ЭНМГ у пациентов с ПС-ХВДП выявляются нарушения в виде снижения амплитуды ПД и СПИ сенсорных волокон во всех исследованных нервах. Наряду с сенсорными проявлениями выявлялись различной степени нарушения моторных функций, больше выраженные в малоберцовых нервах по аксонально-демиелинизирующему типу.

Стимуляционная ЭНМГ проведена 2 группам пациентов с ДПН: первая группа – пациенты, проживающие в РС(Я); вторая группа – пациенты, проживающие в Красноярском крае. В клинической картине ДПН доминировали чувствительные нарушения по полиневритическому типу, у пациентов с ДПН отмечался преимущественно сенсорный тип невропатии, больше выраженный во 2 группе обследованных. Вегетативные проявления ДПН выявлены у 1/3 больных. У пациентов из РС(Я) стимуляционная ЭНМГ срединных, малоберцовых и большеберцовых нервов с определением СПИм и СПИс проведена 49/50 чел. (98 ± 2,0 %). В группе пациентов с ДПН из Красноярского края стимуляционная ЭНМГ срединных, малоберцовых и большеберцовых нервов с определением СПИм и СПИс проведена у 50/53 чел.

При исследовании проводимости по моторным волокнам срединного нерва в обеих группах одинаково часто встречались нарушения демиелинизирующего характера на уровне "запястье-локтевой сгиб" и на уровне "локтевой сгиб-нижняя треть плеча" умеренной степени выраженности. По сенсорным волокнам срединного нерва зарегистрированы снижение амплитуды ПД у 25/49 чел. (51 ± 7,1 %) из Республики Саха (Якутия) и у 33/50 чел. (66 ± 6,7 %) из Красноярского края. Кроме того, выявлено снижение СПИс по срединному нерву в обеих группах, но чаще у пациентов из Красноярского края: у 30/49 чел. (61,2 ± 7,0 %) и у 41/50 чел. (82 ± 5,4 5) из Красноярского края, при это у пациентов из Красноярского края преобладали более выраженные нарушения.

Аксональные нарушения проводимости по малоберцовому нерву были выраженнее у пациентов из Республики Саха (Якутия): у 39/49 чел. (79,6 ± 5,8 %) из республики Саха (Якутия) и у 30/50 чел. (60 ± 6,9 %) из Красноярского края. Одинаково часто в обеих группах отмечалось снижение СПИм на уровне "предплюсна - головка малоберцовой кости" и "головка малоберцовой кости -нижняя треть бедра" умеренной степени выраженности: у 16/49 чел. (32,7 ± 6,7 %) и 9/50 чел. (18 ± 5,4 %) на отрезке "предплюсна-головка малоберцовой кости" (у пациентов из РС(Я)  и Красноярского края соответственно), у 18/49 чел. (36,7 ± 6,9 %) и 16/50 чел. (32 ± 6,6 %) на отрезке "головка малоберцовой кости-нижняя треть бедра"(у пациентов из РС(Я) и Красноярского края соответственно). По сенсорным волокнам малоберцового нерва выявлено снижение амплитуды ПД в обеих группах: у 46/49 чел. (93,9 ± 3,4 %) из РС(Я) и у 50 чел. (100%) из Красноярского края. Снижение СПИс зарегистрировано у 41/49 чел. (83,7 ± 5,3 %) из Республики Саха (Якутия) и 38/50 чел. (76 ± 6,0 %) из Красноярского края, в обеих группах преобладали выраженные нарушения СПИс.

Таблица 12

	РС(Я)	Красноярский край	р-value по критерию χ2
Моторные волокна  n .  medianus
Амплитуда М-ответа
В норме	35/49 (71,4 ± 6,5 %)	34/50 (68 ± 6,6 %)	0,7105
Снижение ≤ 50%	12/49 (24,5 ± 6,1 %)	14/50 (28 ± 6,3 %)	0,6912
Снижение > 50%	2/49 (4,1 ± 2,8 %)	2/50 (4 ± 2,8 %)	0,9775
СПИ на уровне "запястье-локтевой сгиб"
В норме	34/49 (69,4 ± 6,6 %)	29/50 (58 ± 7,0 %)	0,2389
Снижение ≤ 50%	15/49 (30,6 ± 6,6 %)	21/50 (42 ± 7,0 %)
Снижение > 50%	0	0
СПИ на уровне "локтевой сгиб-нижняя треть плеча"
В норме	34/49 (69,4 ± 6,6 %)	38/50 (76 ± 6,0 %)	0,4602
Снижение ≤ 50%	14/49 (28,6 ± 6,5 %)	10/50 (20 ± 5,7 %)	0,3458
Снижение > 50%	1/49 (2,0 %)	2/50 (4 ± 2,8 %)	0,6366
Сенсорные волокна  n .  medianus
Амплитуда ПД
В норме	24/49 (49 ± 7,1 %)	17/50 (34 ± 6,7 %)	0,1303
Снижение ≤ 50%	9/49 (18,4 ± 5,5 %)	11/50 (22 ± 5,9 %)	0,3193
Снижение > 50%	16/49 (32,6 ± 6,7 %)	22/50 (44 ± 7,0 %)	0,1444
СПИ на уровне запястья
В норме	19/49 (38,8 ± 7,0 %)	9/50 (18 ± 5,4 %)	0,0218
Снижение ≤ 50%	20/49 (40,8 ± 7,0 %)	24/50 (48 ± 7,1 %)	0,0629
Снижение > 50%	10/49 (20,4 ± 5,8 %)	17/50 (34 ± 6,7 %)	0,0221
Моторные волокна  n . р eroneus
Амплитуда М-ответа
В норме	10/49 (20,4 ± 5,8 %)	20/50 (40 ± 6,9 %)	0,0340
Снижение ≤ 50%	12/49 (24,5 ± 6,1 %)	14/50 (28 ± 6,3 %)	0,3272
Снижение > 50%	27/49 (55,1 ± 7,1 %)	16/50 (32 ± 6,6 %)	0,0133
СПИ на уровне "предплюсна-головка малоберцовой кости"
В норме	35/49 (71,4 ± 6,5 %)	41/50 (82 ± 5,4 %)	0,2130
Снижение ≤ 50%	12/49 (24,5 ± 6,1 %)	7/50 (14 ± 4,9 %)	0,1823
Снижение > 50%	2/49 (4,1 ± 2,8 %)	2/50 (4 ± 2,8 %)	0,8773
СПИ на уровне "головка малоберцовой кости-нижняя треть бедра"
В норме	31/49 (63,3 ± 6,9 %)	34/50 (68 ± 6,6 %)	0,6199
Снижение ≤ 50%	15/49 (30,6%)	14/50 (28 ± 6,3 %)	0,7180
Снижение > 50%	3/49 (6,1 ± 3,4 %)	2/50 (4 ± 2,8 %)	0,5957
Сенсорные волокна  n . р eroneus
Амплитуда ПД
В норме	3/49 (6,1 ± 3,4 %)	0	0,0756
Снижение ≤ 50%	8/49 (16,3 ± 5,3 %)	6/50 (12 ± 4,6 %)	0,1587
Снижение > 50%	38/49 (77,6 ± 6,0 %)	44/50 (88 ± 4,6 %)	0,0677
СПИ на уровне тыльной поверхности стопы
В норме	8/49 (16,3 ± 5,3 %)	12/50 (24 ± 6,0 %)	0,3417
Снижение ≤ 50%	12/49 (24,5 ± 6,1 %)	12/50 (24 ± 6,0 %)	0,5071
Снижение > 50%	29/49 (59,2 ±  7,0 %)	26/50 (52 ± 7,1 %)	0,3296
Моторные волокна  n .  tibialis
Амплитуда М-ответа
В норме	38/49 (77,5 ± 6,0 %)	37/50 (74 ± 6,2 %)	0,6802
Снижение ≤ 50%	4/49 (8,2 ± 3,9 %)	6/50 (12 ± 4,6 %)	0,5263
Снижение > 50%	7/49 (14,3 ± 5,0 %)	7/50 (14 ± 4,9 %)	0,9635
СПИ на уровне "предплюсна-подколенная ямка"
В норме	17/49 (34,7 ± 6,8 %)	19/50 (38 ± 6,9 %)	0,7324
Снижение ≤ 50%	30/49 (61,2 ± 7,0 %)	27/50 (54 ± 7,0 %)	0,6113
Снижение > 50%	2/49 (4,1 ± 2,8 %)	4/50 (8 = 3,8 %)	0,5269
Сенсорные волокна  n .  tibialis
Амплитуда ПД
В норме	19/49 (38,8 ± 7,0 %)	11/50 (22 ± 5,9 %)	0,0694
Снижение ≤ 50%	6/49 (12,2 ± 4,7 %)	12/50 (24 ± 6,0 %)	0,0440
Снижение > 50%	24/49 (49 ± 7,1 %)	27/50 (54 ± 7,0 %)	0,1564
СПИ на уровне латеральной лодыжки
В норме	27/49 (55,1 ± 7,1 %)	27/50 (54 ± 7,0 %)	0,9123
Снижение ≤ 50%	2/49 (4,1 ± 2,8 %)	6/50 (12 ± 4,6 %)	0,1860
Снижение > 50%	20/49 (40,8 ± 7,0 %)	17/50 (34 ± 6,7 %)	0,7039

При исследовании проводимости по моторным волокнам больше-берцового нерва зарегистрировано снижение СПИм в обеих группах: у 32/49 чел. (65,3 ± 6,8%) из Республики Саха (Якутия) и у 31/50 чел. (62 ± 6,9 %) из Красноярского края, преобладали умеренные нарушения СПИм. Снижение ПД с сенсорных волокон большеберцового нерва выявлено у 30/49 чел. (61,2 ± 7,0 %) первой группы и 39/50 чел. (78 ± 5,9 %) второй группы. Снижение СПИс зарегистрировано у 22/49 чел. (44,9 ± 7,1 %) из первой группы и у 23/50 чел. (46 ± 7,0 %) из второй группы (табл. 12).

Таким образом, сЭНМГ является методом, позволяющим объективно оценить степень поражения нервных волокон и их характер у пациентов с ДПН. Прослеживается временная связь между выраженностью изменений и продолжительностью заболевания, причем прогрессируют как аксональные нарушения, так и демиелинизирующие.

Резюмируя результаты сЭНМГ у пациентов с ПС-ХВДП и ДПН, можно сказать, что полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии строгой специфичности данной методики исследования. Стимуляционная ЭНМГ позволяет диагностировать наличие нарушений проводимости как демиелинизирующего, так и аксонального характера, что является характерным и для ХВДП, и для ДПН, а также ряда других ПНП.

Особый интерес в клиническом плане для врачей первичного звена здравоохранения представляет ПС–ХВДП, который составляет до 50% криптогенных форм ПНП [Chin R.L. et al., 2004].

Чаще всего пациенты с ПС–ХВДП пропускаются на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения, поскольку на начальных стадиях заболевания субъективных жалоб пациенты, как правило, активно не предъявляют. При углубленном опросе возможно выявить жалобы на нечеткие парестезии в дистальных отделах конечностей, потливость, зябкость стоп, боли в икроножных мышцах и голеностопных суставах.

Для диагностики ПС–ХВДП важно проведение полимодального исследования чувствительности: определение болевой чувствительности с помощью многоигольчатого неврологического валика (рис. 5), температурной – с помощью тип-терма (рис. 6), тактильной чувствительности - с использованием монофиламента (рис. 7),  вибрационной – с помощью неградуированного или градуированного камертона (С 126 Гц) (рис. . Это важно с клинической точки зрения, потому что выявление мультимодальных нарушений склоняет в пользу ПНП, то есть дифференцирует эти неспецифические жалобы с радикулопатиями. Снижение вибрационной и проприоцептивной видов чувствительности свидетельствует в пользу повреждения преимущественно толстых миелинизированных волокон, то есть указывает на то, что имеет место такой патологический процесс, как демиелинизация. Напротив, болевая и температурная гипостезия указывает на повреждение немиелинизированных и слабомиелинизированных нервных волокон.

При неврологическом осмотре важно не пропустить нарушение болевой чувствительности по полиневритическому типу. Для ПС–ХВДП характерен симптом «перчаток» и «носков»/«гольф» в виде, чаще, гиперстезии (повышения болевой чувствительности) или, реже, гипостезии (снижения болевой чувствительности) на уровне нижних и верхних конечностей. Степень тяжести полиневритических расстройств болевой чувствительности нарастает в направлении от проксимальных отделов конечностей к дистальным, от нижних конечностей к верхним [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

При сборе анамнеза особое значение следует уделять наличию различных проявлений герпетической инфекции (кожный, лабиальный, генитальный и т.д.) и семейным случаям герпесвирусной инфекции. Отсутствие указаний на герпетические проявления в прошлом не исключает ПС–ХВДП, необходимо назначение иммуноферментного анализа (ИФА) крови на антитела IgM и IgG к вирусам семейства Herpes viridae с авидностью, а также исследование иммунного статуса. Очевидно, что выявление анамнестических данных о длительном злоупотреблении алкоголя заставит в первую очередь исключать алкогольную ПНП, обусловленную хронической интоксикацией этанолом и дефицит нутриентов.

Также важно помнить, что наличие у пациента сахарного диабета полностью не является исключающим для ПС-ХВДП признаком, поскольку в последние годы коморбидности ПС-ХВДП и диабетической ПНП уделяется большое внимание.

                   

Рис. 5. Исследование болевой чувствительности на нижних конечностях при помощи неврологического валика: болевое раздражение наносится путем медленного прокатывания игольчатого неврологического валика в направлении от проксимальных отделов к дистальным, последовательно с двух сторон при отключении контроля зрения (при закрытых глазах пациента) [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

 

Рис.6. Исследование температурной чувствительности при помощи

тип-терма [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

 

Рис. 7. Методика исследования тактильной чувствительности на стопах с помощью монофиламента 5.07 Semmes-Weinstein  весом 10 грамм

[Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

 

Рис. 8. Исследование вибрационной чувствительности при помощи камертона С128 в области концевой фаланги большого пальца стопы

[Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

Вибрационная чувствительность может снижаться задолго до возникновения других признаков ПС–ХВДП, для ее диагностики перспективна методика компьютерной паллестезиометрии. В 2009-2011гг. Н.А. Шнайдер и соавт. было показано, что нарушение вибрационной чувствительности выявляется при проведении компьютерной паллестезиометрии у пациентов с различными формами ПНП на высоких и низких частотах на начальной стадии патологического процесса, когда пациент уже предъявляет жалобы, а камертональная проба еще отрицательная [Шнайдер Н.А. и соавт., 2012; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014]. Отечественный компьютерный аппарат «Вибротестер-MБН» (Москва) был адаптирован группой красноярских ученых для диагностики диабетической ПНП и наследственной невропатии Шарко-Мари-Тута [Шнайдер Н.А. и соавт., 2012; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014], в то время как при ПС-ХВДП эта методика стала использоваться нами с 2013г. Исследование вибрационной чувствительности при ПС–ХВДП рекомендуется проводить в широком спектре диапазона частот (8, 16, 32, 64, 128, 250 и 500 Гц), что позволяет дифференцировать степень тяжести поражения толстых миелинизированных волокон Аβ типа периферических нервов верхних и нижних конечностей (рис. 9, 10).

А     Б

Рис. 9. Исследование вибрационной чувствительности с дистальных отделов верхних и нижних конечностей с помощью прибора «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (МБН, Москва, РФ): А – с шиловидного отростка локтевой кости; Б – с наружной лодыжки в положении пациента сидя [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014].

 

Рис. 10. Виброграмма пациента И., 25 лет, с ПС–ХВДП (исследование проводилось на приборе «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (МБН, Москва, РФ): А – с наружных лодыжек; Б – с шиловидного отростка локтевой кости. По данным компьютерной паллестезиометрии с дистальных отделов верхних конечностей (шиловидный отросток) выявлено двустороннее снижение вибрационной чувствительности в широком спектре диапазона частот, с тенденцией к выпадению на высоких частотах (250, 500 Гц). По данным компьютерной паллестезиометрии с дистальных отделов нижних конечностей (лодыжки) выявлено снижение вибрационной чувствительности в широком диапазоне частот с обеих сторон, с тенденцией к выпадению на высоких частотах (250, 500 Гц). В клиническом аспекте выявленные изменения характерны для демиелинизирующего поражения толстых миелиновых волокон Аβ типа дистальных отделов периферических нервов верхних и нижних конечностей легкой степени.

Для оценки состояния температурной чувствительности с возможностью определения тепловой, холодовой чувствительности и болевых порогов на воздействие тепла и холода фирмой MБН (Москва, РФ) в 2012г. разработано новое отечественное компьютерное диагностическое оборудование «Термосенсотестер», прошедшее апробацию у пациентов с ПС–ХВДП на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014; Попова Т.Е. и соавт. 2014, 2015]. Данное диагностическое оборудование ранее, как в норме, так и при различных ПНП не использовалось, что побудило нас провести исследование порогов болевой (тепловой и холодовой) чувствительности и референсных коридоров температурной (тепловой и холодовой) в норме и при патологии. Метод зарекомендовал себя как чувствительный при поражении тонких немиелинизированных и слабомиелинизированных (С и А-дельта) сенсорных нервных волокон, что позволило включить его в диагностический алгоритм ПС–ХВДП (рис. 11).

 

Рис. 11. Методика проведения исследования температурной чувствительности на отечественном компьютерном диагностическом оборудовании «Термосенсотестер» (MБН, Москва, РФ) [Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014]

С целью определения степени нарушения стабильности основной стойки, обусловленной вовлечением волокон глубокой чувствительности и других структур, участвующих в поддержании равновесия, в настоящее время широко применяется метод стабилометрии как интегральный способ оценки психофизиологического состояния человека, основанный на регистрации и анализе траектории центра давления, формируемого вертикально стоящим человеком на плоскость опоры за определенный период времени [Попова Н.Ф. и соавт., 2009; Усачёв В.И. и соавт., 2009]. При диагностике ПС–ХВДП нами проведено обследование на диагностико-реабилитационном комплексе MБН (Москва, РФ) в покое с использованием установки стоп в европейской стойке с открытыми и закрытыми глазами пациента (отключением контроля зрения) для дифференцировки типа атаксии (рис. 12). При ПС–ХВДП регистрируются признаки сенситивной атаксии, выраженность нарушений равновесия нарастанием при отключении контроля зрения.

 

Рис. 12. Стабилометрия у пациента с ПС–ХВДП на диагностико-реабилитационном комплексе МБН (г. Москва) [фото Поповой Т.Е., 2014]: проба Ромберга по европейскому варианту установки стоп, пациент фиксирует взор в точке на экране монитора, проба проводится с открытыми и закрытыми глазами для уточнения наличия и степени тяжести сенситивной атаксии.

Для оценки степени вовлечения в патологический процесс вегетативных волокон периферических нервов, включая nervi vasorum , и выраженность вторичного ангиотрофоневротического синдрома на уровне дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с ПС–ХВДП в диагностическом алгоритме нами также используется метод транскутанной оксиметрии на аппарате «Radiometer TC 4 series» (Копенгаген, Дания), позволяющий определить состояние микроциркуляции у пациентов с акроцианозом голеней и стоп по уровню трансдермального содержания кислорода (рис. 13, 14).

Ранее данная методика использовалась для оценки риска развития синдрома диабетической стопы у пациентов с диабетической полиневропатией Терсков Д.В., Шнайдер Н.А., 2010; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., 2014], но в 2014-2015 годах апробирована и используется нами и при ПС–ХВДП [Попова Т.Е. и соавт., 2015].

 

Рис. 13. Транскутанная оксиметрия у пациента с ПС–ХВДП на аппарате «Radiometer TC 4 series» (Копенгаген, Дания) [фото Поповой Т.Е., 2014]: уровень трансдермального содержания кислорода определяется в дистальных отделах нижних конечностей (тыл стоп и голень) и позволяет уточнить наличие и степень тяжести нарушений функции вегетативных волокон периферических нервов и вторичного ангиотрофоневритического синдрома

 

Рис. 14. Результаты транскутанной оксиметрии у пациента Ф., 28 лет, с ПС–ХВДП средней степени тяжести с ангиотрофоневритическим синдромом на аппарате «Radiometer TC 4 series» (Копенгаген, Дания) (в мм рт.ст.): зарегистрировано снижение уровня транскутанного напряжения кислорода с обеих сторон на стопах легкой/умеренной степени, на уровне голеней – умеренной/выраженной степени тяжести.

Кроме вышеуказанных новых нейрофизиологических методик, которые ранее не применялись в диагностике ПС–ХВДП, в разработанный нами диагностический алгоритм традиционно входит стимуляционная ЭНМГ, включая определение СПИ по моторным и сенсорным волокнам, F-волны, М-ответа. Однако, как уже говорилось выше, для этого атипичного варианта ХВДП может быть характерно отсутствие типичных признаков демиелинизации. В качестве уточняющих методов могут быть использованы: анализ S-ответов лучевого и икроножного нервов, исследование сомато-сенсорных вызванных потенциалов. В наиболее сложных диагностических случаях приходится прибегать к исследованию СМЖ (при ХВДП повышается концентрация белка в ликворе), в крайне редких случаях проводится биопсия чувствительного (икроножного или поверхностной ветви лучевого) нерва.  

В целом, учитывая преимущественное поражение сенсорных волокон периферических нервов при ПС–ХВДП и доступность рассматриваемого диагностического оборудования, предложенный и внедренный нами в клиническую практику новый алгоритм представляется перспективным для нейрофизиологической диагностики рассматриваемой патологии периферической нервной системы (рис. 15) на уровне амбулаторного звена здравоохранения.

Специфичность предложенного алгоритма при ПС–ХВДП объясняется возможностью объективно оценить степень нарушения чувствительных (болевых, температурных, тактильных, вибрационных, проприоцептивных) и вегетативных волокон периферических нервов, что было затруднено при ранее предложенном классическом алгоритме диагностики ХВДП в целом. Кроме того, наш многолетний опыт работы показывает, что применение нового алгоритма позволяет не только верифицировать ПС-ХВДП, проводить дифференциальную диагностику с другими клиническими формами, но и оценивать эффективность медикаментозной и немедикаментозной терапии в динамике.

Таким образом, ПС–ХВДП представляет особую актуальность для специалистов амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения (врачей общей практики, терапевтов, неврологов, врачей функциональной диагностики). Важность диагностической настороженности в отношении своевременного выявления этого заболевания объясняется высокой частотой встречаемости, особенно в регионах со сложными климато-географическими условиями, клинической гетерогенностью симптоматики, прогредиентным характером течения, высокой эффективностью терапии на ранних стадиях развития патологического процесса.

Интерлейкин–1β (ИЛ–1β) является провоспалительным цитокином и продуцируется в большей степени макрофагами и моноцитами, участвует практически во всех этапах иммунного ответа. ИЛ–1β активирует антигенпрезентирующие клетки и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т– и В–лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток.

Ген IL 1β содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. структурные вариации) и 9 интронов, альтернативных – 8. В 2008 году описана локализация гена, кодирующего ИЛ–1β, на хромосоме 2q13–21 [Маев И. Во соавт., 2008]. Для процесса воспаления с запуском конститутивной и индуцибельной экспрессии важным является полиморфизм гена IL 1β [Кетлинский С. А. и соавт., 1992].

Полиморфизм гена IL 1β оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду, казалось бы, отдалённых друг от друга мультифакторных заболеваний в ответ на триггеры окружающей среды, но имеющих сродство в тканях–мишенях инфекции общности патогенеза [Rybicki B.A. et al., 2001; Y. Toda et al., 2002; Hutyrova B. et al., 2002; Rad R. et al., 2003; Пузырёв В.П., 2003; Furuta T. et al., 2004; Huynh"Ba G. et al.., 2004; Ivanov V.P. et al., 2005; Shapira L. et al., 2005; Moreira P.R. et al., 2005; Громова А.Ю., Симбирцев А.С., 2005; Почтаренко В.А. и соавт., 2005; Рудой А.С. и соавт., 2006; Cheng Y. et al., 2006; Азнабаева Л.Ф. и соавт., 2007; Abuzarova E.R., 2007; Ferreira Jr.S. B. et al., 2008; Кетлинский С.А. и соавт., 2008; Терскова Н.В. и соавт., 2010; Terskova N.V. et al., 2013]: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; атопическая бронхиальная астма; гнойный риносинусит; саркоидоз и идиопатический лёгочный фиброз, аденоидит. Все описанные заболевания ассоциированы с носительством гетерозиготных и гомозиготных генотипов –511С/Т, –511С/С, 3954 С/С, 3953 С/Т.

У больных с гнойным риносинуситом гомозиготный генотип по высокопродуцирующему аллелю С в локусе 3953 гена IL 1β выявлялся в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами [Азнабаева Л. Ф. и соавт., 2007]. Также была выявлена ассоциация высокой продукции эндогенного ИЛ–1β с гетерозиготным генотипом 3953С/Т.

У лиц, гомо- (С/С) или гетерозиготных (С/Т) по высокопродуцирующему аллелю –511С, продуцируется в 4 или 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по низкопродуцирующему аллелю –511Т [Громова А. Ю., Симбирцев А.С., 2005].

В работах Н.В. Терсковой и соавт. (2013) показано значительное преобладание частоты гомозиготного ноcительства полиморфного варианта –511С (генотип С/С) у детей с хроническим аденоидитом в сравнении с контролем (59,8% и 46,7% соответственно). Высока частота носительства высокопродуцирующего аллеля –511С, включая гомозиготное (С/С) и гетерозиготное (С/Т) носительство у детей с хроническим аденоидитом (95,5%) [Терскова Н.В. и соавт, 2010; Terskova N.V. et al., 2013]. В целом, частота гомозиготного носительства аллелей 3954С и –511С составила 38% в группе детей с симптоматической эпилепсией в сочетании с хронической герпетической инфекцией. Частота гетерозиготного носительства в этой же исследуемой группе (СТ) составила 63% [Panina Yu. et al., 2014].

Таким образом, представляется актуальным изучение полиморфизма гена IL 1β при ПС–ХВДП в прогнозировании течения заболевания с точки зрения этнических и региональных особенностей.

Нами изучена ассоциация полиморфных аллельных вариантов 3954 C>T (rs1143644) и –511 C>T (rs16944) гена IL1ß в группах пациентов с ПС–ХВДП из Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе Университетской клиники КрасГМУ (Красноярск) и Клиники медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» (Якутск) в период с сентября 2013г. по май 2015 г. в рамках совместных комплексных исследований по теме: «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (гос. рег. 0120.0807480). Работа одобрена Этическим комитетом (протокол № 51/2013 от 28.10.2013г.). Объектом исследования выбрана группа больных с ПС-ХВДП.

Всего обследовано 96 человек, разделенных на 2 группы по территории проживания. Первую группу составили 43 пациента, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), в возрасте от 15 до 62 лет, медиана – 44 [32; 51] года. Вторая группа включала 53 пациента, проживающих на территории Красноярского края, в возрасте от 5 до 78 лет, медиана – 28 [19; 38,5] лет. Возраст пациентов был статистически больше у пациентов якутской группы (p <0,0001). Все пациенты проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Критерии включения: наличие верифицированного диагноза ПС–ХВДП, мужской и женский пол, возраст пациентов от 5 лет и старше регистрация постоянного места жительства обследуемых на территории Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Критерии исключения: наличие периферических невропатий другого генеза.

Молекулярно–генетическое исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Забор крови на молекулярно-генетическое исследование осуществлялся после подписания пациентами добровольного информированного согласия. Результаты исследования вносились в «Карту обследования больного», разработанную в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ IBMSPSS Statistics19 и Statistica 10 (StatSoft, USA).  

В первой группе было 4 мужчин (9,3%) и 39 женщин (90,7%), во второй группе – 22 мужчины (41,5%) и 31 женщина (58,5%); 27 (64,3%) человек относились к якутской этнической группе, 14 (33,3%) – к русской и 1 (2,4%) – к другой. Большинство обследованных (38 чел., 90,5%) проживали в г. Якутске, остальные (4 чел., 9,5%) – в других районах Якутии. У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 выявлены в 88,1% случаев, к ЦМВ – в 88,1%, к ВЭБ – у 4,8% пациентов. В 78,6% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ЦМВ. У 30 (71,4%) пациентов в анамнезе имелись указания на рецидивирующую герпетическую инфекцию: 25 (59,5%) пациентов страдали лабиальным герпесом (ВПГ-1), 1 (2,4%) – опоясывающим лишаем (ВВЗ), генитальный герпес (ВПГ-2) был у 3 чел. (7,1%). Среди обследованного контингента в 83,3% отмечались семейные случаи хронической герпесвирусной инфекции.

В клинической картине доминировали чувствительные и вегетативные нарушения по полиневритическому типу. По виду нарушения чувствительности преобладала гиперестезия (у 30 чел., 71,4%); гипоестезия отмечалась у 12 пациентов (28,6%). В целом, при оценке результатов комплексного неврологического обследования больных с ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии (ПС-ХВДП). У 4 пациентов выявлялась картина моторной формы ХВДП с проявлениями по типу дистального периферического тетрапареза

Во второй группе 48 чел. (90,6%) – русские, 5 – из других этнических групп (9,4%). У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к вирусу простого герпеса (ВПГ 1 и 2 типа) выявлены в 89% случаев, к ЦМВ в 67,3%, к ВЭБ – у 65,2% пациентов. В 76% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ВЭБ. Среди обследованного контингента в 42,8% отмечались семейные случаи заболевания ПС–ХВДП, ассоциированного с хронической герпесвирусной инфекцией.

В клинической симптоматике у пациентов преобладал синдром чувствительных нарушений по полиневритическому типу в виде гиперестезии нижних конечностей с переходом в гиперпатию (90,5% случаев) и верхних конечностях (28,6%), гипоестезия на уровне нижних конечностей отмечалась в 9,5% и на уровне верхних конечностей в 33,3% случаев. На ранних стадиях заболевания, в первую очередь, страдали глубокие виды чувствительности - вибрационная чувствительность (100% случаев) и глубокое суставно-мышечное чувство (62 % случаев) в виде симптомов сенситивной атаксии. У 56 % пациентов с сенсорной ХВДП была выявлена холодовая дизестезия, что связано, вероятнее всего, с сенситизацией первичных С-афферентов. В целом, при оценке результатов комплексного неврологического осмотра обследованных больных с ПС–ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии.

Установлено, что частота носительства генотипов СС, СТ, ТТ гена IL1β в локусе 3954 C>T (rs1143644) в 1-й группе наблюдения составила 86%, 14%, 0% соответственно (p <0,0001), а во 2-й группе – 53%, 30%, 17% соответственно (р=0,005). Таким образом, в обеих исследованных группах частота носительства высокопродуцирующего гомозиготного генотипа СС была статистически значимо выше (табл. 5).

Частота встречаемости генотипов СС, СТ, ТТ в локусе –511 C>T (rs16944) в 1-й группе наблюдения составила 28%, 51%, 21% соответственно (р=0,039), во 2-й группе - 47%, 43%, 9% (р=0,001) соответственно. Таким образом, в якутской этнической группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный высокопродуцирующий генотип СТ, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС (табл. 5). По частоте встречаемости ассоциаций носительства высоко-продуцирующих аллелей 3954С и –511С среди пациентов якутской группы статистически значимо превалировала ассоциация генотипов СС/СТ по изучаемым ОНП (р=0,005), как и среди пациентов Красноярского края (р=0,023), но без статистически значимых различий по сравнению с носительством ассоциации генотипов СС/СС по изучаемым ОНП-маркерам (табл. 6).

Следует отметить, что ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующих ОНП 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы выявлена у 4 пациентов с тяжелым течением заболевания с вовлечением не только чувствительных, по двигательных, волокон периферических нервов. Несмотря на то, что носители рассматриваемой ассоциации среди пациентов с ПС-ХВДП в Красноярском крае встречались с одинаковой частотой по сравнению с Республикой Саха (Якутия), течение заболевания у пациентов из Красноярского края было более мягким, тяжелых форм заболевания с выраженным поражением сенсорных и моторных волокон периферических нервов не зарегистрировано.

Таблица 5

* - статистически значимые межгрупповые различия

Таблица 6

* - статистически значимые межгрупповые различия

Таким образом, ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующего аллеля по обоим исследованным нами ОНП-маркерам является фактором риска более тяжелого поражения периферических нервов при ПС-ХВДП и прогредиентного течения заболевания, однако при этом отмечается значимый вклад внешнесредовых факторов – более тяжелых климато-географических условий проживания в Республике Саха (Якутия).

При анализе частоты носительства высокопродуцирующих аллелей 3954С и –511С у больных ПС–ХВДП показано, что статистически они статистически значимо чаще встречались как среди пациентов якутской, так и красноярской, групп по сравнению с низкопродуцирующими аллелями 3954Т и –511Т.  При этом, аллель 3954С чаще встречался в якутской группе (р=0,001), а в аллель –511С – среди пациентов Красноярского края (р=0,05) (табл. 7), что может быть обусловлено дрейфом генов в Восточной и Северо–Восточной Сибири.

Таблица 7

Аллели	1 группа (n=43)	2 группа (n=53)	р-уровень
3954С	80 (93%)	70 (67,3%)	0,001
3954Т	6 (7%)	34 (32,7%)
–511С	46 (53,5%)	71 (68,3%)	0,05
–511Т	40 (46,5%)	33 (31,7%)

Таким образом, нами впервые показано, что полиморфизм гена IL1β, кодирующего провоспалительный цитокин – интерлейкин 1 бета, играет прогностическую роль в реализации ПС–ХВДП. Гомозиготное носительство аллеля 3954С в обеих группах чаще встречается у больных с ПС–ХВДП. В тоже время, в якутской группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный генотип СТ гена IL1β в локусе –511, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС, что указывает на дополнительную роль в развитии заболевания внешнесредовых факторов - климато-географических условий, более суровых в Республике Саха (Якутия) по сравнению с Красноярским краем. По частоте встречаемости ассоциаций ОНП 3954С и –511С гена IL1β среди пациентов якутской группы статистически значимо чаще встречается ассоциация СС/СТ. Вероятно, что гомозиготное носительство обоих полиморфных аллельных вариантов 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы может быть ассоциировано с более тяжелым и прогредиентным течением заболевания.

В развитии ПС–ХВДП, как мультифакторного заболевания периферической нервной системы, важную роль играют не только генетические, но и внешнесредовые факторы  ̶ неблагоприятные климато–географические условия региона проживания больных. Так, в Республике Саха (Якутия) с более суровыми климатическими условиями, чем в Красноярском крае, риск развития дизиммунного хронического воспалительного процесса с последующим проявлением клиники ПС–ХВДП повышает носительство гетерозиготного генотипа по аллельным вариантам 3954С и –511С гена IL1β, а в Красноярском крае в развитии ПС–ХВДП их гомозиготное носительство

Полинейропатия на сегодняшний день рассматривается как заболевание всего организма с поражением периферической нервной системы в виде множественного поражения нервов, в связи с чем это заболевание является одной из самых актуальных проблем медицинской сферы по всему миру. Самой распространенной является полинейропатия диабетического генеза, так называемая «диабетическая полинейропатия», которая повышает смертность больных сахарным диабетом. Диабетическая полинейропатия не только является наиболее частым осложнением сахарного диабета, но и ведущей причиной смертности в этой группе больных во всем мире, а также ведущим фактором риска ампутаций нижних конечностей.

Своевременная функциональная диагностика и своевременное лечение диабетической периферической полинейропатии может позволить уменьшить риск летальности и смертности, а также число ампутаций у рассматриваемой категории больных.

До сегодняшнего момента пациентам с таким диагнозом приходилось обходить не одно медицинское учреждение для проведения диагностики, чтобы врач мог подобрать квалифицированное и эффективное лечение. Проблема заключалась и в том, что ни в одной клинике нет кабинета, оснащенного медицинским оборудованием, способным провести подобное обследование, не выходя из этого кабинета, дать четкое описание выявленных у пациента проблем.

В настоящее время, компания «МБН» выпустила на рынок уникальный продукт «Лаборатория функциональной диагностики полинейропатии», которая включает в себя фундаментальные и инновационные исследования, на основании которых лечащий врач сможет выявить страшный недуг на самой ранней стадии и не допустить осложнений, а именно:

 - исследование температурной чувствительности;

 - исследование вибрационной чувствительности;

 - электромиографическое исследование

Уникальность лаборатории заключается в том, что с помощью ее можно проводить скрининговую диагностику заболевания пациентов с определением патологического процесса на ранней стадии, а также можно определять характер и «глубину» патологического процесса. Это достигается тем, что каждый из используемых методов исследования, диагностируя функциональное состояние определенного вида нервных волокон, позволяет диагностировать определенную стадию патологического процесса. Ранняя диагностика полинейропатии позволяет подобрать эффективную терапию, которая хорошо контролируется при помощи повторных скрининговых исследований.